Betydningen av revmatolog ved diagnostisering og håndtering av antistoffsvikt

Primær antistoffsvikt er den vanligste formen for arvelig immunsviksykdom, og avledes fra ulike defekter i utviklingen av og funksjonen til B-cellestammen. En forekomst på 1:600 er estimert for primær antistoffsvikt. Klinisk oppstår primær antistoffsvikt ofte som følge av defekter i tidlig B-celleutvikling (som fører til agammaglobulinemi), rekombinasjon av klasse-switch (som fører til hyper-IgM-syndrom (HIgM)) eller terminal B-celledifferensiering (som fører til allmenn variabel immunbrist (common variable immunodeficiency, CVID) eller immunglobulin A-brist (IgAD).^1-3

Pasienter med primær antistoffsvikt deler en klinisk fenotype med vanlige egenskaper, i form av tilbakevendende infeksjoner i øvre og nedre luftveier, samt i mage-tarm-kanalen, men autoimmunitet observeres også hos 40–50 % av disse pasientene (omtrent dobbelt så mange som i den allmenne befolkningen), avhengig av type primær antistoffsvikt-enhet. Til tross for at pasientene har nedsatt immunglobulinproduksjon, ligger produksjon av autoantistoffer og ikke-autoantistoffmediert immundysregulering til grunn for dette fenomenet hos pasienter med primær antistoffsvikt. Autoimmunitet er vanligere hos pasienter med CVID (30–50 %) og IgAD (10–30 %) enn hos pasienter med agammaglobulinemi (opp til 15 %) og HIgM (opp til 10 %).^3-5

Den virkelige forekomsten av autoimmune sykdommer assosiert med primær antistoffsvikt forblir spekulativ, ettersom konsensusretningslinjer for tilnærminger for å opprette en immunologisk profil savnes hos ikke-immunologiske subspesialister. Formålet med denne gjennomgangen er å beskrive kliniske egenskaper og laboratorieegenskaper hos pasienter med primær antistoffsvikt med autoimmune revmatiske manifestasjoner, samt å diskutere betydningen av revmatologer for oppdagelse av disse pasientene i tide, og for tilpasning av behandlingen basert på den assosierte immunsvikten.⁶

Epidemiologi for revmatologiske sykdommer hos pasienter med primær antistoffsvikt
De vanligste autoimmune lidelsene hos pasienter med primær antistoffsvikt er autoimmune cytopenier og autoimmun enteropati, men autoimmune revmatiske sykdommer har også blitt rapportert hos 5–15 % av pasienter med primær antistoffsvikt. Primær antistoffsvikt forekommer vanligvis i barndommen og i tidlig voksen alder, men sannsynligheten for autoimmune sykdommer (for eksempel revmatologisk autoimmunitet) hos pasientene øker med alderen, på samme måte som i den øvrige befolkningen.^7,8

Selv om revmatologiske autoimmune sykdommer i en normal befolkning hovedsakelig rammer kvinner (spesielt systemisk lupus erythematosus (SLE) og Sjögrens syndrom (SS)), finnes liten eller ingen kjønnsbasert forskjell i de primær antistoffsvikt-tilfellene som påvirkes av autoimmun sykdom, noe som tyder på en genetisk årsaksammenheng snarere enn en X-kromosom- eller hormonrelatert en. Årsaken til den noe lavere andelen autoimmune kvinnelige pasienter med primær antistoffsvikt kan være at antallet berørte menn var høyere i de undersøkte kohortene, ettersom 75 % av pasientene med primær antistoffsvikt er menn.^4,6

En annen egenskap ved primær antistoffsvikt i revmatologisk miljø er at tilstanden er assosiert med flere autoimmune syndromer. Vi og andre har vist at pasienter med primær antistoffsvikt og autoimmunitet hadde flere autoimmune sykdommer (cirka 30 % av pasientene).⁶ I motsetning till konvensjonelle multiple autoimmune syndromer, som vanligvis fører til dermatologiske eller endokrine tilstander, er hematologiske cytopenier de vanligste samtidige autoimmune forstyrrelsene hos pasienter med primær antistoffsvikt som har revmatologiske manifestasjoner. Denne høye frekvensen av multiple autoimmune lidelser hos pasienter med primær antistoffsvikt, rapporteres hovedsaklig hos de som først og fremst diagnostiseres som CVID eller IgAD.^9,10 

Aktuelle studier har vist at antallet regulatoriske T-celler og deres funksjoner forandres i en utvalgt gruppe av pasienter med primær antistoffsvikt, hvilket kan forklare de kliniske manifestasjonene. I en av våre seneste studier hadde primær antistoffsvikt-pasienter med flere autoimmune sykdommer ett lavere antall regulatoriske T-celler enn de med enkel autoimmunitet.¹¹ Utover lavt antall regulatoriske T-celler, har andre patogen-mekanismer blitt foreslått som hypoteser til revmatologiske sykdommer hos pasienter med primær antistoffsvikt, inkludert økte autoreaktive B-celler, som CD21^low B-celler, autoantistoffer generte på grunn av sentral brytning av immuntoleransen og abnormiteter i medfødt immunitet og cytokinproduksjon på grunn av kroniske infeksjoner og dysregulert inflammasjon.⁴

Antistoffsvikt-screening av revmatolog
Immunsvikt og autoimmune revmatiske sykdommer kan forekomme samtidig hos samme pasient, men iblant har pasienter med primær antistoffsvikt bare revmatologisk autoimmunitet ved sykdomsutbrudd.¹² Tidlig autoimmun manifestering ved primær antistoffsvikt før infeksjonen har startet er utfordrende og kan forklares av miljøfaktorer og genetiske faktorer som påvirker forekomsten av revmatologiske lidelser hos ulike pasienter. Samtidig bør man vurdere behandling av en revmatologisk pasient med alarmerende symtomer på primær antistoffsvikt, som tilbakekommende feber, hyppige og langvarige infeksjoner, uvanlige patogener, hepatosplenomegali, lymfadenopati og enteropatier.^6,8

Ved alle primær antistoffsvikt-syndromer er autoimmun artritt den vanligste formen for revmatologisk autoimmunitet. Derfor anbefales det at en enkel screening innledes for alle pasienter med revmatiske sykdommer, med eller uten tilbakevendende infeksjonshistorie, med en omfattende anamnese (for eksempel tilfeller av primær antistoffsvikt eller andre revmatologiske autoimmune sykdommer i familien) og en grunnleggende fysisk undersøkelse av andre systemrelaterte organer utenom det berørte leddet. Videre er laboratorieundersøkelser (spesielt fullstendig blodprosent og immunglobulinprofil) anvendbare ved diagnostisering og oppfølging av revmatiske sykdommer.^8,13

Revmatologiske komplikasjoner som kan være assosierte med agammaglobulinemi og HIgM er revmatoid artritt (RA), juvenil idiopatisk artritt (JIA) og Kawasakis sykdom (KD).^5,14 Autosomale recessive former for agammaglobulinemi og HIgM assosiert med cellulær immunsvikt viser en lavere tendens til utvikling av revmatologiske manifestasjoner. Pasienter med CVID og IgAD har et mer variert spektrum av SLE, SS, sklerodermi og blandet bindevevssykdom (mixed connective tissue disease, MCTD), og polymyositt/dermatomyositt har blitt rapportert, på lik linje med RA og JIA. Derfor kan evaluering av spesifikke antistoffer, undergrupper av immunglobulin og isohemagglutininer kreves for å komplementere diagnosen.^1,7 Revmatologiske lidelser står for 50–60 % av alle rapporterte tilfeller av agammaglobulinemi med autoimmune lidelser, men denne andelen er cirka 20–30 % hos pasienter med HIgM og 15–20 % hos pasienter med CVID og IgAD.^3,13-15

Pasienter med RA og JIA har dessuten en høyere risiko for septisk artritt på grunn av sine skadete ledd. På den andre siden har det også opp gjennom årene blitt rapportert at RA og andre revmatologiske sykdommer forårsakes av gjentatt septisk artritt. Følgelig har opptil 40 % av primær antistoffsvikt-pasientene med septisk artritt også RA. Videre har samtidig forekomst av septisk artritt vist seg hos primær antistoffsvikt-pasienter med RA og SLE. I overensstemmelse med disse funnene forekommer revmatologiske autoimmune og smittsomme sykdommer oftere ved primær antistoffsvikt.¹⁵

Rutinemessig revmatologisk oppfølging av antistoffsvikt-pasienter
En pasient med en bekreftet primær antistoffsvikt-diagnose bør screenes for sene tilfeller av autoimmunitet ved regelmessig oppfølging, helst gjennom henvisning til revmatolog. Et økende antall pasienter med symptomer på primær antistoffsvikt ses også på revmatologiske avdelinger.¹¹ Alternativt kan behandlende leger innlede undersøkelsen med blodprøven som oftest brukes ved mistanke om revmatisk sykdom – ANA-metning (antinuclear antibody measurement) – før pasienten henvises.

Typisk er ANA et kjennetegn for serologisk diagnose av SLE, men de fleste andre autoimmune sykdommer, inkludert RA, SS, sklerodermi, MCTD og polymyositt/dermatomyositt er vanligvis ANA-seropositive. Man bør dog være forsiktig når man tolker ANA, ettersom dette autoantistoffet også finnes ved ikke-revmatiske sykdommer.¹⁶ Dessuten har mange individer positiv ANA, men ingen autoimmun sykdom (falsk positiv). Andre pasienter kan for eksempel ha RA, men normale revmatologiske tester (falsk negativ). 

En rekke andre autoantistoffer er veldig spesifikke for visse systemiske autoimmune sykdommer, deriblant anti-dobbeltrådet DNA-antistoff (anti-dsDNA), anti-Smith (anti-Sm), anti-ribosomale P-autoantistoffer i SLE, anti-SS-A/Ro, anti-SS-B/La i SS, anticykliske citrullinerte peptidantistoffer (anti-CCP) i RA, anti-topoisomerase I (Scl-70) i sklerodermi, anti-U1-RNP, anti-PM-Scl i MCTD og anti-histidyl-tRNA syntetase (anti-Jo-1) ved polymyositt eller dermatomyositt.¹²

Typebestemmelse av humant leukocyttantigen (HLA) brukes også som et diagnostiskt verktøy for autoimmunitet. Som beste genetiske markører er både HLA klasse I- og II-spesifikke alleler og haplotyper koblet til revmatologiske tillstander og PAB. Legg merke til at HLA-DR2 og HLA-DR3 i kaukasiske populasjoner er assosierte med både IgAD og SLE, og innebærer en risiko som kan kobles till samtidig forekomst av begge sykdommene.^14,16

Et mistenkt tilfelle bør henvises til en erfaren revmatolog for fysisk undersøkelse for å diagnostisere autoimmunitet hos pasienter med primær antistoffsvikt. Laboratorietest kan brukes for å avgjøre eventuell forekomst av pågående inflammasjon.¹⁷ Revmatoid faktor (RF) anbefales, da både følsomhet og spesifisitet i undersøkelsen er nesten 70 %. Fravær av RF ses hos cirka 15 % av typiske pasienter med RA eller JIA (uten antistoffsvikt), men andelen beregnes å være høyere hos pasienter med primær antistoffsvikt. Ettersom de fleste analyser detekterer IgM-RF, er resultatet av serologiske tester negative hos berørte med agammaglobulinemi og CVID-pasienter som produserer et lavt IgM-nivå.¹⁵ Forekomst av anti-CCP-antistoffer mot serum har en spesifisitet på nesten 95 % for RA-diagnosen, med en sensitivitet som likner den for RF. 

Det bør noteres at ANA og anti-CCP som oftest ikke forekommer på grunn av brist på antistoffsproduksjon hos RA-pasienter med hypogammaglobulinemi. Både erytrocyttsedimenteringshastigheten (ESR) og C-reaktivt protein (CRP) er imidlertid typisk forhøyede på grunn av kronisk/tilbakevendende infeksjon og bør derfor vurderes med forsiktighet som autoimmun markør. Når det gjelder pasienter med primær antistoffsvikt kan bildediagnostikk som røntgen, datatomografi (DT) og magnetresonanstomografi (MR) av de inflammerte leddene være til hjelp. 

For å stille en definitiv diagnose og utelukke infeksjon i leddene kan dessuten biopsi og synovialvæskeanalyse være ekstremt informative. Histopatologien i det synoviale membranet ved primær antistoffsvikt, og i hovedsak hos pasienter med CVID, er imidlertid ulik den som ses hos pasienter med typisk RA eller JIA. Synovial hyperplasi og kapillær proliferasjon eksisterer uten større infiltrering av lymfocytter eller polymorfonukleære leukocytter, men få eller ingen B-celler og ingen plasmaceller er nærværende, og infiltrerte T-celler kan bestå av CD8⁺-T-celler. Videre kan mikrobielle analyser og synovialvæskeanalyse være ekstremt informative for å stille en eksakt diagnose.^4,16

Den initielle diagnosen SLE stilles gjennom undersøkelse av de berørte organenes tillstand og utelukking av alternative diagnoser. Malar-utslett («malar rash»), discoid-utslett, fotosensibilitet, orale sår, artritt og serositt, samt nyrerelaterte og nevrologiske lidelser er sannsynlige tegn på SLE. Utover de rutinemessige laboratorietestene (fullstendig blodcelletelling, serumkreatinin og urinanalyse) støttes evalueringen av visse verdier eller trender, inklusive C3, C4, CH50, ESR, CRP, antifosfolipid-antistoffer og ANA. Ved ANA-positivitet bør man teste for andre spesifikke antistoffer, som anti-dsDNA, anti-Sm, Ro/SSA, La/SSB og RNP.¹⁶ 

Diagnostisk bildebehandling (vanlige røntgenbilder av oppsvulmete ledd, ultralyd av nyrer, brystradiografi, ekkokardiografi, CT og MR) kan behøves, men utføres ikke rutinemessig med mindre det er indikert på grunn av symptomer, kliniske funn og/eller laboratorieavvik som kan forekomme hos visse pasienter med primær antistoffsvikt. I visse tilfeller – med eller uten P primær antistoffsvikt – er det nødvendig med biopsi av et innblandet organ (for eksempel hud eller nyre). I sammendraget spiller avanserte parakliniske undersøkelser en sentral rolle ved diagnostisering og håndtering av revmatologiske sykdommer hos pasienter med primær antistoffsvikt.¹⁷

Håndtering av revmatisk sykdom hos pasienter med primær antistoffsvikt
Når det gjelder pasienter med primær antistoffsvikt som viser revmatologiske manifestasjoner er det viktig at legen er oppmerksom på risikoen for antistoffsvikt. Dette for å unngå forsinkelse av diagnosen, slik at pasientene kan få aktuell immunglobulin-erstatningsterapi.¹⁷

Revmatologi, med sin nære kobling til klinisk immunologi, er den medisinske disiplinen som er best egnet til å følge disse komplikasjonene hos pasienter med primær antistoffsvikt, samt for å organisere en nær konsultasjonsplattform med andre disipliner. Mange av disse pasientene har en etablert eller ny genetisk defekt som potensielt kan forandre den målrettede terapien, og derfor er tilstedeværelse av medisinsk genetiker i konsultasjonsplattformen av betydelse.¹⁶

Rutinemessige terapeutiske modaliteter av revmatologisk autoimmunitet ved primær antistoffsvikt skiller seg ikke fra de man har for individer som er immunkompetente. Forskrivning av hydroxyklorokin er sikkert og effektivt ved revmatisk sykdom, men initiering av cyklofosfamid, azatioprin og mykofenolatmofetil kan føre til forvirring rundt den underliggende diagnosen, på grunn av en sannsynlig reduksjon av iatrogent serumimmunoglobulin, og til og med cytopeni. Infeksjonsrisikoen som er sekundær till behandling med biologiske sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD) kan vanskeliggjøre diagnostiseringen av primær antistoffsvikt.^6,16

Det første steget i behandlingen, spesielt ved monoartritt, er en grundig undersøkelse for å utelukke den smittsomme årsaken til artritt. Ved infeksjonsartritt anbefales passende antibiotikabehandling. Empirisk har antibiotikabehandling med immunglobulin-substitusjonsbehandling og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler vist seg å være det første effektive tiltaket. Iblant kan man under substitusjonsbehandlingstiden utvide med immunmodulerende dose på kort sikt. Vanligvis krever smittsom artritt ikke behandling med DMARD, med mindre en kronisk inflammatorisk artritt utløses i en predisponert vert.

DMARD er rutinemessig grunnmodalitet for primær antistoffsvikt-pasienter med revmatologisk autoimmunitet som ikke svarer på immunglobulinbehandling. Disse modalitetene minsker inflammasjon og langsom radiografisk progresjon. For primær antistoffsvikt-pasienter med inflammatorisk artritt er DMARD det andre terapeutiske alternativet, og biologiske agenser, inklusive tumornekrosefaktor (TNF)–hemmere (etanercept, adalimumab og infliximab) kan gis senere. Abatacept kan erstattes eller legges til det tidligere systemet hos pasienter uten ønsket respons på anti-TNF-legemiddelet. Rituximab er det valgfrie legemiddelet for pasienter med dårlig respons på anti-TNF-agens.¹⁶

Deretter kan behandling med immunundertrykkende legemidler, spesielt kortikosteroider (på grunn av inflammatoriske og autoimmune sykdommer), predisponere primær antistoffsvikt-pasienter med revmatologiske komplikasjoner for infeksjoner så vel som for septisk artritt.¹⁷

Vi evaluerer den terapeutiske effekten av revmatologisk behandling ved primær antistoffsvikt ved bruk av B-celleanalyser. Pasienter med revmatologiske lidelser og lavere antall B-celler med lavere nivåer av hukommelses-B-celler og høyere nivåer av overgangs- og CD21^low-B-celler hadde lavest respons på rutinebehandling.^4,7